Fragiili-X -esimutaatio-oireyhtymä

Fragiili-X -esimutaatio-ireyhtymä (FXTAS) on etenevä neurodegeneratiivinen (rappeuttava) sairaus, johon liittyy erityisesti vapina ja kävelyvaikeudet. Myös muisti- ja psykiatrisia oireita saattaa esiintyä.

FXTAS on liitetty FMR1-geenin CGG-trinukleotiditoistojaksojen kohonneeseen määrään. Normaali toistojaksojen määrä on 5–44. Riski sairastua FXTAS-sairauteen suurenee toistojaksojen ollessa 55–200. Tätä kutsutaan esimutaatioksi. Tätä suuremmilla toistojaksoilla ilmiasu on fragiili-X -oireyhtymä, joka on yleinen kehitysvamman syy.

Sairauden esiintyvyys on tuntematon, mutta on arvioitu, että esimutaation kantajia on miehistä 1:800 ja naisista 1:300. Se ilmaantuu pääasiassa miehillä. Naisillakin sitä on todettu, mutta yleensä lievempiasteisena. Naisilla sairauteen saattaa liittyä munasarjojen toiminnan ennenaikaista hiipumista, sekä useammin kilpirauhasen vajaatoimintaa, päänsärkyjä ja lihassärkyjä.

Oireet alkavat keskimäärin 60 vuoden iässä, mutta sairauden ilmiasu ja ennuste on vaihteleva. Toistojaksojen lukumäärä, mutta myös muut geneettiset tekijät vaikuttavat oireiden vaikeusasteeseen.

Sairaudesta käytetyt nimitykset ja lyhenteet:

• Fragile X Tremor/Ataxia syndrome (FXTAS)
• Särö-X-oireyhtymän esimutaatio
• ICD-10: Q99.2 Fragiili -X kromosomi
• OMIM: 300623

Oireet

Oirekuva on vaihteleva. Useimmin esiintyy intentiovapinaa sekä pikkuaivoperäistä ataksiaa, etenkin kävelyn epävarmuutta. Usein esiintyy liikkeiden hitautta eli bradykinesiaa ja lepovapinaa. Myös kognitiivisten toimintojen häiriöitä saattaa esiintyä ja toiminnanohjauksen vaikeutta. Ääreishermoston vauriot (neuropatia) ovat yleisiä. Lisäksi autonomisen hermoston sairauksia voi esiintyä.

Etenkin naisilla voi liitännäissairautena esiintyä munasarjojen toiminnan häiriöitä, kilpirauhasen vajaatoimintaa sekä lihassärkyjä.

Erotusdiagnostisina vaihtoehtoina on essentiaalinen vapina, muut ataksia-syndroomat, muistihäiriöt ja epätyypilliset parkinsonismit.

Diagnostiikka

Diagnostiikka on haastavaa, koska monissa muissa neurologisissa sairauksissa on vastaavan kaltaisia oireita. Sairautta tulee epäillä erityisesti, jos todetaan oirekokonaisuus ataksia, vapina, ääreishermoston sairaus ja muistiongelmia tai psykiatrisia ongelmia.

Tärkeänä diagnostisena vihjeenä voidaan pitää, jos suvussa on todettu fragiili-X oireyhtymää. Oireyhtymää epäiltäessä otetaan geenitesti, jossa arvioidaan FMR1-geenin toistojaksojen määrä.

Kuvantamistutkimuksena aivojen magneettikuvantamisessa todetaan yleistä aivokudoksen atrofiaa eli surkastumista etenkin pikkuaivoissa ja aivokuorella. Valkean aineen muutoksia saattaa esiintyä aivokammioiden ympärillä ja sairauteen viittaa keskimmäisen pikkuaivopedunkkelin valkean aineen muutokset (middle cerebellar peduncle sign, MCP sign).

Hoito

Sairauteen ei ole parantavaa hoitoa. Oireenmukaista hoitoa parkinsonismiin, vapinaan ja psykiatrisiin oireisiin voi kokeilla tarpeen mukaan. Syväaivostimulaatiota on käytetty yksittäisissä tapauksissa vapinaan kohtalaisella hoitovasteella. Toimenpiteeseen kuitenkin liittyy riski ataksian pahenemisesta.

Kokonaisvaltaiseen hoitoon kuuluvat avo- ja laitosmuotoinen kuntoutus ja tarkoituksenmukaisista apuvälineistä huolehtiminen.

Perinnöllisyysneuvontaa suositellaan potilaalle ja lähiomaisille, koska toistojaksojen määrä voi lisääntyä tulevissa sukupolvissa aiheuttaen riskin fragiili-X -oireyhtymään.

Perinnöllisyys

FXTAS on liitetty X-kromosomissa sijaitsevaan FMR1-geenin CGG-trinukleotiditoistojaksojen kohonneeseen määrään. Normaali toistojaksojen määrä on 5–44. FXTAS-sairauden riski lisääntyy, jos toistojaksoja on 55–200. Tätä kutsutaan esimutaatioksi. Esimutaation johdosta geenin ilmeneminen lisääntyy.

Suuremmilla toistojaksoilla ilmiasu on fragiili-X -oireyhtymä, joka aiheuttaa kehitysvamman. Sairaus periytyy X-kromosomaalisesti eli mutaatio siirtyy äidiltä lapselle 50 % todennäköisyydellä, mutta isältä mutaatio siirtyy ainoastaan tyttärelle. Mutaation siirtyessä uusille sukupolville saattaa toistojaksojen määrä lisääntyä (antisipaatio). Mutaatio aiheuttaa vaihtelevalla ilmaantuvuudella oireyhtymän. Arviolta kolmasosa mutaatiota kantavista miehistä sairastuu ja kymmenesosa naisista. Myös muiden geneettisten tekijöiden on arvioitu vaikuttavan sairastavuuteen.

Lähteet:

Artusi CA, Farooqi A, Romagnolo A, Marsili L, Balestrino R, Sokol LL, Wang LL, Zibetti M, Duker AP, Mandybur GT, Lopiano L, Merola A. Deep brain stimulation in uncommon tremor disorders: indications, targets, and programming. J Neurol. 2018 Nov;265(11):2473-2493.

Manu Jokela, Marja Hietala, Jari Karhu, Mika H. Martikainen ja Valtteri Kaasinen. Särö-X-esimutaatio-oireyhtymä (FXTAS) - magneettikuvauksesta apua diagnosointiin. LÄÄKETIETEELLINEN AIKAKAUSKIRJA DUODECIM. 2019;135(7):683-6.

Cabal-Herrera AM, Tassanakijpanich N, Salcedo-Arellano MJ, Hagerman RJ. Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS): Pathophysiology and Clinical Implications. Int J Mol Sci. 2020 Jun 20;21(12):4391.